Genética Clínica

A genômica clínica transforma o diagnóstico médico ao identificar variantes patogênicas com precisão molecular. O avanço do sequenciamento de nova geração (NGS) viabilizou a investigação genética em escala e custo compatíveis com a prática clínica.

• Sequenciamento de nova geração (NGS) — amplicon, captura e WGS
• Variantes de significado incerto (VUS) — classificação e reclassificação
• Genômica funcional — RNA-seq, proteômica e metiloma
• Farmacogenômica — impacto das variantes na resposta a fármacos
• Genética de populações e risco poligênico (PRS)
• Interpretação de laudos genéticos na consulta clínica
• Aconselhamento genético pré e pós-teste

Os painéis genéticos permitem o sequenciamento paralelo de dezenas a centenas de genes em uma única análise, sendo a principal ferramenta de triagem em condições geneticamente heterogêneas.

• Painel de obesidade monogênica — LEP, LEPR, MC4R, POMC, PCSK1
• Painel de diabetes MODY — HNF1A, HNF4A, GCK, HNF1B, INS, KCNJ11
• Painel de hipercolesterolemia familiar — LDLR, APOB, PCSK9, LDLRAP1
• Painel cardíaco — cardiomiopatias e arritmias hereditárias
• Painel de deficiência intelectual — cobertura de >800 genes
• Painel de hiperandrogenismo e HAC — CYP21A2, HSD3B2, CYP11B1
• Painel de neoplasias endócrinas hereditárias — MEN1, RET, VHL, SDHB/C/D

Quando o fenótipo é suficientemente específico, a investigação de um único gene ou região cromossômica é eficiente e custo-efetiva. Estudos isolados incluem sequenciamento de Sanger, MLPA e análise de variantes recorrentes.

• CYP21A2 — hiperplasia adrenal congênita por deficiência de 21-hidroxilase
• RET — carcinoma medular de tireoide familiar e MEN2
• BRCA1/BRCA2 — risco hereditário de câncer de mama e ovário
• MLH1/MSH2/MSH6/PMS2 — síndrome de Lynch (CCR hereditário)
• VHL — doença de Von Hippel-Lindau
• FBN1/FBN2 — síndrome de Marfan e contractural aracnodactilia
• GH1 / GHRHR — deficiência isolada de hormônio de crescimento
• TP53 — síndrome de Li-Fraumeni (sequenciamento completo do gene)

O sequenciamento do exoma (WES) cobre as regiões codificantes (~1,5% do genoma responsáveis por ~85% das doenças mendelianas). O genoma completo (WGS) adiciona regiões regulatórias, intronicas e estruturais. Ambos são indicados em fenótipos complexos sem diagnóstico.

• Exoma clínico (WES trio) — criança com fenótipo sindrômico sem diagnóstico
• Variantes de novo — responsáveis por 25–40% dos casos de DI severa
• Variantes estruturais — CNVs detectáveis pelo WGS mas invisíveis ao WES
• Genoma mitocondrial — miopatias, diabetes mitocondrial (MIDD)
• Splicing críptico e variantes não-codificantes patogênicas
• Reinterpretação de exoma — reanálise após atualização de bancos de dados
• Achados secundários — variantes ACMG tier-1 reportáveis incidentalmente

A citogenética clássica permanece insubstituível para aneuploidias numéricas, cromossomopatias estruturais equilibradas e diagnóstico pré-natal citológico. O array cromossômico (aCGH/SNP-array) ampliou a resolução de forma expressiva.

• Cariótipo convencional com bandeamento G — 550 bandas / resolução ~5–10 Mb
• FISH (hibridização fluorescente in situ) — microdeleções e rearranjos
• Array-CGH e SNP-array — CNVs de >50 kb em nível genômico
• MLPA — confirmação de deleções/duplicações específicas
• Cariótipo pré-natal — líquido amniótico e vilo corial
• Aneuploidias numéricas — trissomias 21, 18, 13; 45,X; 47,XXY; 47,XYY; 47,XXX
• Rearranjos equilibrados — inversões, translocações e seu impacto reprodutivo

O reconhecimento precoce de síndromes genéticas permite intervenção terapêutica oportuna, vigilância das comorbidades específicas e adequado aconselhamento familiar.

• Down (T21) — cardiopatia, hipotiroidismo, DI, screening neonatal e acompanhamento multidisciplinar
• Turner (45,X) — baixa estatura, hipogonadismo, cardiopatia, GH e estrogenioterapia
• Klinefelter (47,XXY) — hipogonadismo, infertilidade, testosterona e TRA
• Prader-Willi — hipotonia, hiperfagia, DI, GH e manejo endocrinológico rigoroso
• Noonan — baixa estatura, estenose pulmonar, linfedema, GH aprovado
• DiGeorge/22q11.2 — hipocalcemia, cardiopatia, imunodeficiência, esquizofrenia
• Williams — hipercalcemia neonatal, estenose supraaórtica, fenótipo social característico
• Beckwith-Wiedemann — macrossomia, hipoglicemia, risco de tumor de Wilms, IGF2
• Marfan — aracnodactilia, dilatação aórtica, luxação do cristalino, FBN1
• Angelman — ausência de fala, ataxia, "happy puppet", deleção 15q11-q13 mat

Cerca de 5–10% dos cânceres têm base hereditária claramente identificável. A oncogenética orienta rastreio intensificado, cirurgia profilática e decisões terapêuticas personalizadas (terapia-alvo, inibidores de PARP).

• BRCA1/BRCA2 — câncer de mama, ovário, próstata e pâncreas hereditários
• Síndrome de Lynch — MLH1/MSH2/MSH6/PMS2; CCR, endométrio, ovário, vias urinárias
• Li-Fraumeni — TP53; sarcoma, mama, adrenal, SNC, leucemia em jovens
• Neoplasia Endócrina Múltipla MEN1/MEN2 — paratireoide, hipófise, pâncreas, tireoide medular, feocromocitoma
• Von Hippel-Lindau — CCR de células claras, hemangioblastoma, feocromocitoma, VHL
• SDH (SDHB/SDHC/SDHD) — paraganglioma/feocromocitoma hereditário
• Critérios de indicação de teste genético (NCCN/INCA) e rastreio em cascata
• Imunoistoquímica (MMR) como pré-teste para síndrome de Lynch

A interface entre endocrinologia e genética é extensa. Diversas endocrinopatias têm causa genética definida, com impacto direto no diagnóstico preciso, no tratamento individualizado e no rastreio familiar.

• HAC — CYP21A2 (deficiência de 21-OH), genotipagem para predição fenotípica
• Diabetes MODY — diagnóstico molecular substitui insulina/SU em GCK-MODY e HNF1A-MODY
• Obesidade monogênica — MC4R, LEP, LEPR, PCSK1; elegíveis para agonistas MC4R
• Deficiência de GH e hipopituitarismo genético — GH1, GHRHR, PROP1, POU1F1, LHX3/4
• Síndrome de Kallmann — ANOS1, FGFR1, PROKR2; hipogonadismo + anosmia
• Hipercolesterolemia familiar (HF) — LDLR, APOB, PCSK9; screening em cascata
• Hiperparatiroidismo primário familiar — MEN1, CDC73, CASR, GNA11
• Síndrome de McCune-Albright — mosaicismo GNAS; poliostose + precocidade + hipercortisolismo